生物体发生DNA水平表观遗传的主要方式是DNA甲基化修饰（图2）。DNA甲基化是DNA在DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferase, DNMT）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸为供体，将甲基连接到CpG岛胞嘧啶5位碳原子上的过程，该过程通常会使该基因发生沉默。

与DNA甲基化相关的蛋白一般有三类：DNA甲基化的写入蛋白（Writers）、DNA甲基化的擦除蛋白（Erasers）和DNA甲基化的读取蛋白（Readers），这三类蛋白的主要功能分别为协助DNA发生甲基化修饰，消除DNA甲基化修饰，以及读取新甲基化形式并发生相应的辅助生理功能。

DNA甲基化的写入蛋白

DNA甲基化修饰是真核生物细胞基因表达调控的特点之一，DNA甲基化修饰是由DNA甲基转移酶催化完成的，目前哺乳动物中主要有DNMT1、DNMT2和DNMT3三类亚型。DNMT1、DNMT2和DNMT3会在很多肿瘤细胞中多表达，从而形成CpG岛的超甲基化，CpG岛的超甲基化通过破坏CTCF绝缘子蛋白的结合导致癌基因的激活。

DNMT1是第一个被克隆出来的DNA甲基转移酶，主要功能是在DNA复制和修复中维持DNA的甲基化。这种维持作用可以将DNA甲基化遗传信息传递给子代细胞。研究表明DNMT1的半胱氨酸富集区可以与未甲基化的CpG岛结合，行使其功能。DNMT2是一种tRNA甲基转移酶，有研究认为它也具有DNA甲基转移酶的作用。DNMT3A和DNMT3B结构基本相同，都含有N端可变区、半胱氨酸富集的锌结合域区和C端的催化活性区域。DNMT3L是一个调节蛋白，具有半胱氨酸富集的锌结合域，但是没有C端的催化活性区域，所以没有单独的催化活性。然而DNMT3L可以与DNMT3A和DNMT3B的C端结合从而发挥靶向和调控作用，以实现DNA甲基化的正向调节。

DNA甲基化的擦除蛋白

DNA去甲基化的流程，可以归纳为在DNA胞嘧啶的特定位点发生甲基化作用生成5 -甲基胞嘧啶（5mC）。5mC可被氧化成5 -羧甲基胞嘧啶（5hmC），继而进一步被修饰为5 -甲酰胞嘧啶（5fC）和5 -羧基胞嘧啶（5caC），这一过程依赖于10-11易位蛋白家族（Ten-Eleven Translocations, TETs）的催化作用。TETs蛋白家族一般包含TET1、TET2和TET3三种，它们在减数分裂、印记维持和干细胞重编程等领域中起着重要的作用。TET蛋白具有加氧酶结构域，在二价铁离子与酮戊二酸的作用下，能够将5mC氧化为5hmC并最终完成DNA的去甲基化。

与此同时，胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）在DNA去甲基化过程中扮演了重要的角色。TDG为视黄酸调控的启动子募集p300，从而保护CpG岛不被过度甲基化，此外TDG还是一些组织特异发育和激素调控的启动子以及增强子去甲基化所必须的酶。

DNA甲基化的读取蛋白

当DNA发生相应的甲基化后，DNA甲基化的读取蛋白会通过读取DNA甲基化的信息，发挥相应的生理功能。甲基CpG结合蛋白2（Methyl CpG binding Protein 2, MeCP2）、MBD1和MBD2/4是常见的读取蛋白，它们在读取DNA甲基化信息后会募集一些辅阻遏蛋白、组蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase,HDAC1)和HDAC2，以形成转录失活的染色体区域。